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In Molise nasce uno dei maggiori fiumi dell'Italia meridionale, il Volturno, che poi prosegue il suo corso in Campania fino alla sua foce nel Mar Tirreno; l'altro corso d'acqua sopra i 100 chilometri, il Sangro, tocca la regione in maniera marginale, al confine con l'Abruzzo.Il Biferno è invece il fiume principale a scorrere interamente in territorio molisano, mentre il Trigno, di un chilometro più lungo, ha alcuni brevissimi tratti in Abruzzo, con una buona parte che funge da confine fra le due regioni; abbiamo infine il Fortore che interessa per un lungo tratto il Molise, ma con la sua parte conclusiva che si sviluppa in Puglia.
Gli altri corsi d'acqua principali sono di lunghezze più modeste, ad esclusione del Tammaro, che però scorre in Molise solo per pochi chilometri nella parte iniziale, prima di proseguire in Campania.
| Fiume | Lunghezza | Sorgente | Foce | Province attraversate |
| Volturno (1) | 175 Km | Monte della Rocchetta | Mar Tirreno | Isernia, Caserta, Benevento |
| Sangro (2) | 122 Km | Passo del Diavolo | Mar Adriatico | L'Aquila, Isernia, Chieti |
| Fortore (3) | 86 Km | Monte Altieri | Mar Adriatico | Benevento, Campobasso, Foggia |
| Trigno (4) | 85 Km | Monte Capraro | Mar Adriatico | Isernia, Campobasso, Chieti |
| Biferno | 84 Km | Bojano | Mar Adriatico | Campobasso |
| Tammaro (5) | 78 Km | Sella di Vinchiaturo | Calore | Campobasso, Benevento |
| Saccione (6) | 38 Km | Colle Frascari | Mar Adriatico | Campobasso, Foggia |
| Tappino | 38 Km | Monte La Rocca | Fortore | Campobasso |
| Cigno | 35 Km | Casacalenda | Biferno | Campobasso |
| Vandra (7) | 31 Km | Monte Miglio | Cavaliere | Isernia, L'Aquila |
| Cavaliere | 30 Km | Sessano del Molise | Volturno | Isernia |
(1) Scorre in Molise nel suo primo tratto, poi continua in Campania.
(2) Solamente un breve tratto si trova in Molise, con subito in seguito alcuni chilometri che fungono da confine fra questa regione e l'Abruzzo, dove il fiume continua il suo corso fino alla foce.
(3) La sorgente si trova in Campania, la parte centrale segna parte del confine fra Molise e Puglia, dove si sviluppa il tratto conclusivo.
(4) Scorre in maggior parte in Molise, in seguito il suo corso è a cavallo fra questa regione e l'Abruzzo, fino a 3 chilometri dalla foce, con l'ultimissimo tratto di nuovo interamente in territorio molisano.
(5) Solo i chilometri iniziali sono in Molise, quelli rimanenti in Campania.
(6) Nasce in Molise ed in seguito scorre sul confine fra questa regione e la Puglia fino alla foce.
(7) Un breve tratto è sul confine fra Abruzzo ed Molise, con gran parte del suo corso interamente in questa regione.